Zmiana inhalatora a wyniki kliniczne – co pokazują najnowsze badania?

Czy zmiana inhalatora wpływa na wyniki kliniczne?

Zmiana typu inhalatora z metered-dose na dry-powder wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń u pacjentów z POChP i astmą. Takie wnioski płyną z badania przeprowadzonego w ramach systemu opieki zdrowotnej dla weteranów (VHA) w Stanach Zjednoczonych, gdzie w lipcu 2021 roku dokonano zmiany formularzowej, zastępując budesonid-formoterol w inhalatorze ciśnieniowym (MDI) na flutikazon-salmeterol w inhalatorze proszkowym (DPI) jako preferowaną kombinację kortykosteroidu wziewnego z długo działającym β-agonistą.

Inhalatory ciśnieniowe zawierają propulsy hydrofluorowęglowe – syntetyczne gazy, które zatrzymują ciepło w atmosferze tysiące razy silniej niż dwutlenek węgla. W celu złagodzenia emisji gazów cieplarnianych związanych z opieką zdrowotną, kilka organizacji, w tym brytyjska National Health Service, Kanadyjskie Towarzystwo Torakologiczne i Narodowa Rada ds. Astmy Australii, zaleciły przejście pacjentów z inhalatorów ciśnieniowych na inhalatory proszkowe bez propelentów, gdy jest to właściwe.

Jakie wyniki przynosi badanie weteranów?

Badanie objęło 260 268 weteranów, którzy stosowali budesonid-formoterol MDI przed zmianą formularzową, a następnie przeszli na flutikazon-salmeterol DPI. Mediana wieku uczestników wynosiła 71 lat, 9% stanowili mężczyźni i 91% mężczyźni. Większość pacjentów miała rozpoznanie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (69%), 32% astmy, a 81% miało historię palenia tytoniu. W roku poprzedzającym zmianę formularzową 82% pacjentów realizowało receptę na albuterol, 16% na prednizon, 29% miało wizytę na oddziale ratunkowym, a 24% było hospitalizowanych. W analizie wykorzystano metodologię self-controlled case series (SCCS), w której pacjenci służą jako własne kontrole, co pozwala wyeliminować wpływ stałych w czasie czynników zakłócających.

Wyniki badania wykazały, że w okresach stosowania flutikazon-salmeterol DPI nastąpiła 10% redukcja w uzupełnieniach albuterolu (IRR 0,90; 95% CI, 0,90-0,91) w porównaniu z okresami stosowania budesonid-formoterol MDI. Jednakże zaobserwowano również 2% wzrost uzupełnień prednizonu (IRR 1,02; 95% CI, 1,01-1,03), 5% wzrost wizyt na oddziale ratunkowym z dowolnej przyczyny (IRR 1,05; 95% CI, 1,04-1,06), 6% wzrost wizyt na oddziale ratunkowym związanych z układem oddechowym (IRR 1,06; 95% CI, 1,03-1,09) oraz 25% wzrost wizyt na oddziale ratunkowym związanych z zapaleniem płuc (IRR 1,25; 95% CI, 1,18-1,32).

Co istotne, odnotowano również 8% wzrost hospitalizacji z dowolnej przyczyny (IRR 1,08; 95% CI, 1,06-1,09), 10% wzrost hospitalizacji związanych z układem oddechowym (IRR 1,10; 95% CI, 1,07-1,14) oraz 24% wzrost hospitalizacji związanych z zapaleniem płuc (IRR 1,24; 95% CI, 1,17-1,31). Oznacza to, że wśród 16 855 pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc w okresie badania, częstość hospitalizacji z powodu zapalenia płuc była o 24% wyższa w okresach stosowania flutikazonu-salmeterolu w porównaniu z okresami stosowania budesonidu-formoterolu. Wyniki te pozostały istotne po uwzględnieniu korekt dla porównań wielokrotnych i były spójne w analizach wrażliwości wykorzystujących różne podejścia do definiowania okresów ekspozycji na inhalator.

Uzupełniające badanie kohortowe, porównujące 167 331 pacjentów, którzy przeszli na flutikazon-salmeterol DPI, z 91 226 pacjentami, którzy kontynuowali stosowanie innych inhalatorów, potwierdziło główne wnioski. Nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności po 90 i 180 dniach, jednak pacjenci, którzy zmienili typ inhalatora, mieli zwiększone ryzyko hospitalizacji ogólnych (16,14% vs 15,64%, skorygowana różnica bezwzględna 0,49 punktu procentowego; 95% CI, 0,21-0,78), hospitalizacji związanych z układem oddechowym (3,15% vs 2,74%, skorygowana różnica bezwzględna 0,41 punktu procentowego; 95% CI, 0,27-0,55) oraz hospitalizacji związanych z zapaleniem płuc (1,15% vs 1,03%, skorygowana różnica bezwzględna 0,12 punktu procentowego; 95% CI, 0,04-0,21) w ciągu 180 dni. W badaniu kohortowym pacjenci, którzy przeszli na flutikazon-salmeterol, mieli 0,12% wzrost (1,15% vs 1,03%) ryzyka hospitalizacji z powodu zapalenia płuc w ciągu 180 dni po zmianie formularzowej, co przekłada się na około 310 dodatkowych hospitalizacji z powodu zapalenia płuc, gdyby wszyscy 258 557 pacjentów w analizie zmienili inhalatory (w porównaniu z brakiem zmiany).

Co wpływa na różnice kliniczne?

Autorzy badania wskazują na kilka potencjalnych przyczyn zaobserwowanych różnic w wynikach klinicznych. Po pierwsze, różnice farmakologiczne między substancjami czynnymi – flutikazon może być związany z wyższym ryzykiem zapalenia płuc niż budesonid, prawdopodobnie ze względu na bardziej długotrwałe ogólnoustrojowe i miejscowe działanie immunosupresyjne. Ponadto salmeterol, w przeciwieństwie do formoterolu, charakteryzuje się wolniejszym początkiem działania, co mogło negatywnie wpłynąć na postrzeganie skuteczności inhalatora przez pacjentów, szczególnie że wytyczne coraz częściej preferują kombinacje zawierające formoterol w leczeniu astmy.

Po drugie, różnice w mechanizmach dostarczania leku mogły wpłynąć na wyniki. Inhalatory w tej samej klasie terapeutycznej mogą różnić się zarówno składem leku, jak i charakterystyką urządzenia. Inhalatory ciśnieniowe dostarczają lek do płuc niezależnie od wysiłku wdechowego, ale wymagają od pacjentów koordynacji uwolnienia leku z wdechem, podczas gdy inhalatory proszkowe polegają na szybkim, głębokim wdechu, aby zminimalizować osadzanie się leku w jamie ustnej i gardle, co może być trudne dla pacjentów z ograniczoną funkcją płuc. Chociaż badania kliniczne w Europie wykazały porównywalną skuteczność inhalatorów MDI i DPI, te drugie mają mniejszy udział w rynku w USA. Względna nieznajomość inhalatorów DPI wśród weteranów mogła prowadzić do negatywnego postrzegania i zmniejszonej tolerancji, pogarszając kontrolę choroby. Starsi pacjenci z POChP mogli również mieć trudności z wygenerowaniem wystarczającej siły wdechowej dla skutecznego dostarczania leku proszkowego.

Po trzecie, zmiana formularzowa mogła zakłócić ustalone schematy leczenia. Istnieją dowody sugerujące, że wymuszona zmiana urządzenia może zmniejszyć przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków, prowadzić do błędów w technice inhalacji i pogorszyć wyniki kliniczne. Na przykład, zmiana formularzowa z inicjatywy płatnika w 2016 roku z inhalatora ciśnieniowego na inhalator proszkowy wykazała gorsze funkcjonowanie płuc wśród osób, które zmieniły urządzenia. Dla porównania, duża analiza SCCS w Wielkiej Brytanii nie wykazała wzrostu wykorzystania opieki zdrowotnej wśród pacjentów, którzy zmienili inhalatory, ale większość uczestników była utrzymana na tym samym leku, a trzy czwarte nie zmieniło klasy urządzenia.

Strategie wdrażania prawdopodobnie odgrywają rolę w zmniejszaniu wpływu związanego ze zmianami formularzowymi inhalatorów – sposób wdrażania zmian może być równie ważny jak wybór leku czy urządzenia. Chociaż zmiana formularzowa VHA została określona centralnie po przeglądzie dowodów, przyjęcie polityki różniło się w zależności od placówki, podobnie jak wysiłki mające na celu zapewnienie szkolenia w zakresie inhalatorów – szczególnie podczas pandemii COVID-19, gdy dostęp do specjalistycznej opieki VHA był zakłócony. Ustrukturyzowana edukacja w zakresie inhalatorów oraz jasna komunikacja z pacjentem i personelem medycznym podczas zmian formularzowych są niezbędne, aby zminimalizować przerwy w opiece. Regularna ponowna ocena techniki inhalacji i monitorowanie szczytowego przepływu wydechowego mogą również poprawić dostarczanie leku proszkowego wśród pacjentów, którzy przechodzą na tę klasę urządzeń.

Jakie są implikacje dla praktyki medycznej?

Badanie to podkreśla napięcie między redukcją kosztów inhalatorów, poprawą wyników klinicznych i ograniczaniem wpływu na środowisko. Chociaż zmiana formularzowa prawdopodobnie obniżyła wydatki na inhalatory i zmniejszyła bezpośrednią emisję gazów cieplarnianych związaną z inhalatorami – co odpowiada usunięciu z dróg około 6000 samochodów osobowych napędzanych benzyną na rok – wyższe wykorzystanie opieki zdrowotnej mogło zrównoważyć te korzyści klimatyczne poprzez zwiększenie liczby wizyt na oddziale ratunkowym i hospitalizacji wymagających intensywnych zasobów. Szacowana emisja gazów cieplarnianych związana z inhalatorami zmniejszyła się po zmianie formularzowej, ze średnią emisją na weterana w kohorcie SCCS wynoszącą 279,8 kg ekwiwalentu dwutlenku węgla w 2018 r. w porównaniu do 101,0 kg ekwiwalentu dwutlenku węgla w 2022 r.

Dla systemów opieki zdrowotnych dążących do realizacji celów dekarbonizacji, interwencje muszą optymalizować wyniki kliniczne i emisję netto gazów cieplarnianych, jednocześnie równoważąc koszty. Wyniki badania wskazują na potrzebę opracowania bardziej zrównoważonych strategii przejścia z jednego typu inhalatora na drugi, które uwzględniałyby indywidualne potrzeby pacjentów, zapewniały odpowiednią edukację i monitorowanie, a także równoważyły cele środowiskowe z potencjalnymi negatywnymi skutkami klinicznymi.

Lekarze powinni być świadomi potencjalnych konsekwencji zmiany typu inhalatora, szczególnie przy przejściu z MDI na DPI, i uwzględniać indywidualne cechy pacjenta, takie jak wiek, ciężkość choroby płuc i zdolność do prawidłowego stosowania urządzenia. Regularna ocena techniki inhalacji i monitorowanie przepływu szczytowego mogą również poprawić dostarczanie leku proszkowego wśród pacjentów, którzy przechodzą na ten typ urządzenia.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym ograniczoną możliwość uogólnienia wyników na młodszych pacjentów i pacjentów z astmą, brak bezpośredniego pomiaru stosowania inhalatora oraz potencjalne pozostałe czynniki zakłócające związane ze zmianami w zachowaniach związanych z poszukiwaniem opieki podczas pandemii COVID-19. Niemniej jednak, wyniki są spójne w różnych analizach wrażliwości i podgrupach, co zwiększa ich wiarygodność.

Wyniki badania sugerują, że zmiana z budesonid-formoterol MDI na flutikazon-salmeterol DPI w leczeniu POChP i astmy była związana ze zwiększonym wykorzystaniem opieki zdrowotnej i potencjalną szkodą kliniczną wśród weteranów. Potrzebne są dodatkowe badania w celu udoskonalenia strategii zmiany inhalatorów w dużych systemach opieki zdrowotnej, aby zoptymalizować wyniki pacjentów i zdrowie planety.

Podsumowanie

Przeprowadzone w ramach systemu opieki zdrowotnej dla weteranów (VHA) badanie objęło ponad 260 tysięcy pacjentów, którzy przeszli z inhalatora ciśnieniowego budesonid-formoterol na inhalator proszkowy flutikazon-salmeterol. Zmiana ta skutkowała 10% redukcją w uzupełnieniach albuterolu, ale jednocześnie doprowadziła do wzrostu hospitalizacji ogólnych o 8%, hospitalizacji związanych z układem oddechowym o 10% oraz hospitalizacji z powodu zapalenia płuc o 24%. Zaobserwowano również zwiększoną częstotliwość wizyt na oddziale ratunkowym. Różnice w wynikach klinicznych mogą wynikać z odmienności farmakologicznych między substancjami czynnymi, różnic w mechanizmach dostarczania leku oraz zakłócenia ustalonych schematów leczenia. Mimo że zmiana typu inhalatora przyczyniła się do redukcji emisji gazów cieplarnianych, negatywne skutki zdrowotne wskazują na potrzebę bardziej zrównoważonego podejścia do implementacji takich zmian, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb pacjentów oraz zapewnieniem odpowiedniej edukacji i monitorowania.