Różne typy inhalatorów w leczeniu POChP – co wybrać?

Czy różne typy inhalatorów wpływają na leczenie POChP?

Stosowanie flutikazonu-salmeterolu w postaci inhalatorów ciśnieniowych (MDI) i inhalatorów suchego proszku (DPI) wiąże się z podobnym ryzykiem zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zapalenia płuc u pacjentów leczonych w warunkach rutynowej praktyki klinicznej. Badanie kohortowe przeprowadzone na dużej populacji pacjentów ubezpieczonych w USA dostarcza istotnych danych porównawczych, które mogą wpłynąć na decyzje terapeutyczne uwzględniające zarówno efektywność kliniczną, jak i aspekty środowiskowe.

Inhalatory ciśnieniowe (MDI) i inhalatory suchego proszku (DPI) stanowią dwa dominujące typy inhalatorów przepisywanych pacjentom z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Flutikazon-salmeterol, powszechnie stosowana terapia skojarzona wziewnym kortykosteroidem (ICS) i długo działającym β2-agonistą (LABA), jest jedynym markowym lekiem podtrzymującym w leczeniu astmy lub POChP dostępnym w USA zarówno w formie DPI, jak i MDI. Systemy ochrony zdrowia na całym świecie dążą do ograniczenia stosowania inhalatorów ciśnieniowych na rzecz inhalatorów suchego proszku ze względu na zawarte w MDI propelenty związane ze znaczną emisją gazów cieplarnianych.

Dotychczasowe dane na temat porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa inhalatorów ciśnieniowych i suchego proszku pozostają ograniczone. Jedno z niedawnych badań pacjentów stosujących potrójną terapię w pojedynczym inhalatorze w USA wykazało, że osoby otrzymujące inhalatory ciśnieniowe miały nieco wyższe ryzyko umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z tymi, którzy otrzymali inhalatory suchego proszku. Podobne wyniki z większymi wielkościami efektu zaobserwowano w metaanalizie sieciowej randomizowanych badań kontrolowanych w POChP. Jednak badania te analizowały inhalatory ciśnieniowe z substancjami czynnymi (budezonid-glikopironium-formoterol) i schematami dawkowania (dwa razy dziennie), które różniły się od komparatora suchego proszku (raz dziennie flutikazon-umeklidynium-wilanterol).

Do tej pory niewiele badań bezpośrednio analizowało wyniki kliniczne pacjentów z POChP otrzymujących identyczne terapie za pomocą różnych typów inhalatorów. Jedno randomizowane badanie kontrolowane dotyczące beklometazonu-glikopironium-formoterolu (produktu niedostępnego w USA) wykazało, że pacjenci, którzy otrzymali terapię za pomocą inhalatorów ciśnieniowych, doświadczyli podobnych efektów na natężoną objętość wydechową w pierwszej sekundzie (FEV₁) po 28 dniach w porównaniu z tymi, którzy otrzymali terapię za pomocą inhalatorów suchego proszku. Inne badanie porównujące pacjentów, którzy otrzymali flutikazon-salmeterol za pomocą inhalatora ciśnieniowego versus inhalatora suchego proszku, wykazało podobne efekty na 28-dniowy FEV₁ w obu produktach. Badania te nie miały jednak wystarczającej mocy, aby wykryć różnice w bardziej istotnych klinicznie punktach końcowych, takich jak zaostrzenia i hospitalizacje z powodu zapalenia płuc.

Jak zaprojektowano badanie i jakie przyniosło wyniki?

Badacze przeprowadzili analizę danych z bazy Optum’s Clinformatics DataMart, obejmującej longitudinalne dane ubezpieczeniowe pacjentów komercyjnych i Medicare Advantage ze wszystkich 50 stanów USA. Do kohorty włączono pacjentów z rozpoznaniem POChP, którzy rozpoczęli terapię flutikazonem-salmeterolem w postaci inhalatora ciśnieniowego (Advair HFA, grupa badana) lub inhalatora suchego proszku (Advair Diskus, grupa referencyjna) między 1 stycznia 2007 r. a 30 listopada 2023 r. Rozpoznanie POChP opierało się na kodach ICD-9-CM i ICD-10-CM; wymagano co najmniej 3 roszczeń ambulatoryjnych lub 1 roszczenia szpitalnego z tymi rozpoznaniami w ciągu 3 lat przed włączeniem do kohorty (dodatnia wartość predykcyjna 0,82). Wykluczono pacjentów poniżej 40. roku życia, aby zwiększyć swoistość definicji POChP, oraz tych, którzy nie mieli ciągłego ubezpieczenia w ciągu 180 dni przed włączeniem do kohorty.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP. Umiarkowane zaostrzenie POChP zdefiniowano jako wymagające 5-14-dniowej recepty na prednizon (dodatnia wartość predykcyjna 0,73), natomiast ciężkie zaostrzenie POChP zdefiniowano jako wymagające hospitalizacji z powodu POChP (z następującymi kodami diagnostycznymi na pierwszym miejscu hospitalizacji: ICD-9-CM [491.x, 492.x lub 496] i równoważne kody z ICD-10-CM [J41.x, J42, J43.x, J44.x] [dodatnia wartość predykcyjna 0,86]). Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa był czas do pierwszej hospitalizacji z powodu zapalenia płuc.

W badaniu zastosowano stabilizowane odwrotne prawdopodobieństwo wag leczenia (IPTW) w celu dostosowania potencjalnego nierównowagi współzmiennych między grupą badaną a referencyjną. Wyniki szacowano za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowanego o IPTW i solidnych błędów standardowych. Przeprowadzono predefiniowane eksploracyjne analizy podgrupowe uwzględniające wiek, wcześniejsze zaostrzenia, hospitalizacje z powodu POChP, wcześniejsze rozpoznania astmy, spirometrię, recepty od pulmonologa oraz włączenie do kohorty przed 2019 r. (kiedy na rynek amerykański weszła pierwsza generyczna wersja inhalatorów flutikazon-salmeterol).

Do kohorty włączono 202 052 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię flutikazonem-salmeterolem; 177 992 pacjentów otrzymało inhalatory suchego proszku flutikazon-salmeterol (grupa referencyjna), a 24 060 otrzymało inhalatory ciśnieniowe flutikazon-salmeterol (grupa badana). Pacjenci w grupie badanej mieli nieco więcej umiarkowanych zaostrzeń POChP na początku badania (średnia 0,34 [odchylenie standardowe {SD} 0,66] vs 0,28 [SD 0,60]), nieco mniej ciężkich zaostrzeń POChP (średnia 0,07 [SD 0,29] vs 0,08 [SD 0,30]) i wyższe wskaźniki chorób współistniejących (średnia 3,81 [SD 3,21] vs 3,23 [SD 2,96]). Po zastosowaniu metody odwrotnych wag prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) grupy były dobrze zbalansowane ze średnią standaryzowaną bezwzględną różnicą wynoszącą 0,01.

Ogółem 30 581 (15,1%) pacjentów doświadczyło umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP. Średnie ryzyko wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP było podobne u pacjentów, którzy otrzymali inhalatory ciśnieniowe flutikazon-salmeterol w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali inhalatory suchego proszku flutikazon-salmeterol (HR 1,03; 95% CI 0,99-1,08). Łącznie 9 328 (4,6%) pacjentów w kohorcie doświadczyło hospitalizacji z powodu zapalenia płuc. Ryzyko wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu zapalenia płuc było podobne u pacjentów, którzy otrzymali inhalatory ciśnieniowe flutikazon-salmeterol w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali inhalatory suchego proszku flutikazon-salmeterol (HR 1,05; 95% CI 0,97-1,14).

Analizy drugorzędowych punktów końcowych skuteczności i bezpieczeństwa również wykazały podobne wyniki w obu grupach. Podczas porównywania czasu do pierwszego umiarkowanego i ciężkiego zaostrzenia POChP osobno, pacjenci otrzymujący inhalatory ciśnieniowe flutikazon-salmeterol mieli podobne ryzyko wystąpienia pierwszego umiarkowanego zaostrzenia (HR 1,04; 95% CI 0,99-1,09) i ciężkiego zaostrzenia (HR 1,01; 95% CI 0,92-1,12) w porównaniu z tymi, którzy otrzymali inhalatory suchego proszku flutikazon-salmeterol. Roczne wskaźniki, z jakimi pacjenci doświadczali umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP (współczynnik wskaźników [RR] 1,05; 95% CI 1,01-1,10) i roczne wskaźniki, z jakimi doświadczali umiarkowanych zaostrzeń (RR 1,07; 95% CI 1,02-1,12), były nieznacznie wyższe wśród osób otrzymujących inhalatory ciśnieniowe flutikazon-salmeterol w porównaniu z wersjami suchego proszku. Roczne wskaźniki ciężkich zaostrzeń (RR 0,96; 95% CI 0,87-1,07) i hospitalizacji z powodu zapalenia płuc (RR 1,07; 95% CI 0,99-1,16), a także czas do śmiertelności z wszystkich przyczyn (HR 1,00; 95% CI 0,91-1,10), były podobne między dwiema grupami leczenia.

Kluczowe eksploracyjne analizy podgrupowe przyniosły wyniki podobne do analizy pierwotnej. Osoby otrzymujące flutikazon-salmeterol w postaci inhalatorów ciśnieniowych, a nie suchego proszku, miały podobne ryzyko umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP, gdy ograniczono się do pacjentów bez wcześniejszych kodów rozpoznania astmy (HR 0,97, 95% CI 0,91-1,04) i bez ostatnich rozpoznań astmy (HR 1,01, 95% CI 0,95-1,07), a także gdy włączenie do kohorty ograniczono do lat (2007-2018), kiedy na rynku amerykańskim dostępne były tylko markowe wersje obu produktów (HR 1,05, 95% CI 1,00-1,10).

Co wyniki badania oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi brak różnicy w ryzyku zapalenia płuc między użytkownikami inhalatorów ciśnieniowych i suchego proszku flutikazon-salmeterol w warunkach rzeczywistych. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, nie wykryto różnic w ryzyku pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP między tymi produktami; badanie opierało się na znacznie większej wielkości próby (202 052 vs 1 684 pacjentów) i dostosowywało się do większego zestawu istotnych współzmiennych (80 vs 6), potencjalnie zmniejszając błąd systematyczny.

Chociaż ICS-LABA są od dawna przepisywane jako terapia pierwszego rzutu w POChP, ta klasa leków zajmuje obecnie mniej prominentną rolę w konsensusowych wytycznych klinicznych. Po przełomowym badaniu klinicznym FLAME opublikowanym w 2016 r., które wykazało zwiększone wskaźniki zarówno zaostrzeń POChP, jak i hospitalizacji z powodu zapalenia płuc u pacjentów, którym przepisano flutikazon-salmeterol zamiast indakaterol-glikopironium, Globalna Inicjatywa na rzecz Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (GOLD) zmieniła swoje zalecenia, preferując LAMA-LABA zamiast ICS-LABA dla większości pacjentów z POChP w zaktualizowanych wytycznych z 2017 roku. W 2023 roku zalecenia GOLD ponownie się zmieniły, preferując ICS-LAMA-LABA zamiast ICS-LABA dla pacjentów wymagających wziewnego kortykosteroidu, takich jak ci z częstymi zaostrzeniami, astmą i/lub wysokim poziomem eozynofilów.

Niemniej jednak porównanie ICS-LABA w postaci inhalatorów ciśnieniowych i suchego proszku pozostaje ważne z kilku powodów. Po pierwsze i najważniejsze, inhalatory te są nadal szeroko przepisywane w POChP, mimo zmian w wytycznych klinicznych. Dodatkowo, w przeciwieństwie do markowych inhalatorów ciśnieniowych flutikazon-salmeterol, wersje suchego proszku od 2019 roku mają konkurencję ze strony niezależnych generyków. Chociaż badanie to obejmowało porównanie marki z marką, wcześniejsze prace wykazały niemal identyczne wyniki kliniczne przy porównywaniu generycznych i markowych inhalatorów suchego proszku flutikazon-salmeterol u pacjentów z POChP. Inhalatory suchego proszku flutikazon-salmeterol mogą zatem stanowić tańszą alternatywę dla wersji ciśnieniowych dla pacjentów w USA otrzymujących terapię ICS-LABA w leczeniu POChP.

Po drugie, pacjenci mogą teraz otrzymywać generyczną terapię potrójną (ICS-LAMA-LABA) za pomocą dwóch oddzielnych inhalatorów (ICS-LABA i LAMA) po zatwierdzeniu pierwszego generycznego LAMA w 2023 roku (tiotropium). Natomiast terapia potrójna w pojedynczym inhalatorze prawdopodobnie pozostanie objęta patentem i bez generyków w USA do początku lat 2030. Wytyczne GOLD zalecają, aby lekarze brali pod uwagę takie czynniki, jak koszt i łatwość użycia przy wyborze terapii potrójnej w pojedynczym lub podwójnym inhalatorze. W ciągu najbliższych kilku lat lekarze mogą stanąć przed pytaniem, czy przepisać droższe markowe terapie potrójne w pojedynczym inhalatorze, czy potencjalnie tańsze generyczne terapie potrójne za pomocą dwóch oddzielnych inhalatorów. Potrzebne są dalsze badania porównujące takie schematy w rutynowej praktyce klinicznej, ale dla lekarzy, którzy decydują się na przepisanie terapii potrójnej w podwójnym inhalatorze, badanie to nie znajduje dowodów na to, że flutikazon-salmeterol w postaci suchego proszku wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi niż wersja ciśnieniowa.

Po trzecie, wyniki badania przyczyniają się również do powstającej literatury na temat potencjalnych różnic wewnątrzklasowych wśród inhalatorów zawierających ICS w POChP. Wcześniejsze badania sugerowały zwiększone ryzyko zapalenia płuc i, w niektórych przypadkach, wyższe ryzyko zaostrzeń dla inhalatorów zawierających flutikazon w porównaniu z inhalatorami zawierającymi budezonid w POChP, czy to wśród pacjentów otrzymujących podwójną terapię ICS-LABA, czy potrójną terapię ICS-LAMA-LABA. Jednak wiele z tych badań nie kontrolowało typu inhalatora (ciśnieniowy versus suchego proszku), a pojawiły się pytania, czy mogą istnieć różnice między terapiami opartymi na flutikazonie podawanymi za pomocą różnych systemów dostarczania. W badaniu nie stwierdzono takich różnic wśród nowych użytkowników flutikazonu-salmeterolu w POChP. Potrzebne są dalsze badania head-to-head porównujące terapie oparte na budezonidzie i flutikazonie podawane za pomocą różnych systemów dostarczania w POChP.

Czy aspekty środowiskowe mają znaczenie?

Hydrofluoroalkan (HFA)-134a, powszechny propelent w inhalatorach ciśnieniowych, takich jak flutikazon-salmeterol, ma potencjał globalnego ocieplenia 1430 razy większy niż dwutlenek węgla, przyczyniając się do znacznie wyższych emisji gazów cieplarnianych w porównaniu z inhalatorami suchego proszku. Analizy cyklu życia sugerują, że emisje z inhalatorów ciśnieniowych są około 20 razy większe niż z ich odpowiedników, które nie używają propelentów, takich jak inhalatory suchego proszku i inhalatory miękkiej mgły. Mimo tych obaw środowiskowych, inhalatory ciśnieniowe nadal stanowią zdecydowaną większość wszystkich przepisywanych inhalatorów w USA, z ponad 100 milionami jednostek wydawanych rocznie (z emisjami równoważnymi 550 000 samochodów napędzanych gazem jeżdżących przez rok).

Kilka krajów zaczęło koncentrować się na zmniejszeniu stosowania inhalatorów ciśnieniowych. Na przykład w Anglii, gdzie inhalatory ciśnieniowe wytwarzają szacunkowo 800 000 ton metrycznych rocznych emisji dwutlenku węgla (równoważnych rocznemu zużyciu energii elektrycznej przez 157 885 amerykańskich domów), Narodowa Służba Zdrowia zaczęła zachęcać do przejścia pacjentów z inhalatorów ciśnieniowych na alternatywy bez propelentów. Dane porównawcze dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tych typów inhalatorów, takie jak te dostarczone przez to badanie, są zatem cenne w zapewnieniu systemom ochrony zdrowia, że podobne cele zrównoważonego rozwoju środowiska mogą być realizowane, zapewniając jednocześnie pacjentom z przewlekłą chorobą płuc optymalną opiekę.

Ważne jest, aby zauważyć, że większość inhalatorów ciśnieniowych wydawanych w USA to inhalatory ratunkowe z albuterolem, a nie codzienne terapie podtrzymujące, takie jak flutikazon-salmeterol. Zatem, chociaż zmniejszone stosowanie inhalatorów ciśnieniowych flutikazon-salmeterol może być uzasadnione na podstawie wyników badania, stanowiłoby to jedynie mały krok w kierunku zmniejszenia emisji gazów cieplarnianych. Systemy ochrony zdrowia dążące do zmniejszenia swojego śladu węglowego związanego z inhalatorami mogą potrzebować szerszego zakresu inicjatyw, w tym wysiłków na rzecz poprawy kontroli astmy i POChP oraz zapewnienia, że tylko pacjenci z udokumentowaną obturacyjną chorobą płuc otrzymują inhalatory. W badaniu mniej niż jedna czwarta pacjentów miała spirometrię w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do kohorty.

Jakie są ograniczenia i wnioski dla lekarzy?

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, mimo kontroli wielu współzmiennych, mogło nadal występować pewne nieobserwowane zakłócenia. Kluczowym źródłem potencjalnego zakłócenia jest szczytowy przepływ wdechowy, który mógł skłonić lekarzy do przepisywania inhalatorów ciśnieniowych pacjentom z gorszą czynnością płuc (dla których inhalatory suchego proszku mogą nie być odpowiednie i którzy są bardziej narażeni na zaostrzenia). Jednak wcześniejsze prace sugerowały, że pacjentom przepisywanym inhalatory ciśnieniowe w praktyce klinicznej tylko nieznacznie częściej występuje suboptymalny szczytowy przepływ wdechowy i że przepływ wdechowy może nie być czynnikiem ograniczającym dla większości pacjentów z POChP używających inhalatorów suchego proszku. Innym kluczowym źródłem potencjalnego zakłócenia jest zdolność pacjentów do stosowania właściwej techniki podczas podawania inhalatora, co mogło skłonić lekarzy do przepisywania inhalatorów suchego proszku pacjentom, którzy bardziej zmagają się z przestrzeganiem zaleceń, ze względu na względną prostotę urządzenia.

Po drugie, czas obserwacji w badaniu był krótki. Większość pacjentów przerwała terapię wkrótce po jej rozpoczęciu, ograniczając okres obserwacji. Ponadto, ponieważ okres obserwacji był ograniczony do jednego roku, nie oceniono długoterminowych wyników. Po trzecie, zaobserwowano stosunkowo niewiele hospitalizacji z powodu zapalenia płuc w kohorcie, co nieco ogranicza moc analizy porównawczej bezpieczeństwa. Po czwarte, brakowało wystarczających danych na temat kilku podgrup o znaczeniu klinicznym, w tym osób z wysoką liczbą eozynofilów, prawdziwym zespołem nakładania się astmy i POChP oraz udokumentowaną odwracalnością w spirometrii, a także osób otrzymujących inhalatory poza wskazaniami. Po piąte, wykorzystanie administracyjnych danych roszczeń może wiązać się z błędnym kodowaniem i błędami pomiarowymi, które mogą potencjalnie zniekształcić wyniki. Po szóste, brakowało danych na temat tego, czy pacjenci używali swoich urządzeń z właściwą techniką. Wreszcie, populacja badana ogranicza się do komercyjnie ubezpieczonych pacjentów w USA. Chociaż baza danych zawiera miliony uczestników ze wszystkich 50 stanów, wartościowa byłaby replikacja analiz w innych populacjach pacjentów.

Niektórzy pacjenci, oczywiście, będą wymagać inhalatorów ciśnieniowych z powodu słabego szczytowego przepływu wdechowego; inni mogą mieć silną preferencję dla inhalatorów ciśnieniowych. Zatem wysiłki mające na celu ułatwienie większego stosowania inhalatorów suchego proszku w porównaniu z inhalatorami ciśnieniowymi muszą być wdrażane z ostrożnością. Jednak większość pacjentów z POChP jest w stanie używać obu typów inhalatorów. Biorąc pod uwagę, że nie stwierdzono znaczących różnic w wynikach klinicznych wśród pacjentów z POChP otrzymujących flutikazon-salmeterol za pomocą inhalatorów ciśnieniowych lub inhalatorów suchego proszku po kontroli szerokiej gamy współzmiennych, preferencyjne przepisywanie wersji suchego proszku może być uzasadnione jako bardziej zrównoważona środowiskowo i opłacalna opcja.

Podsumowując, u pacjentów z POChP, którym przepisano flutikazon-salmeterol w postaci inhalatorów ciśnieniowych lub inhalatorów suchego proszku, zaobserwowano podobne ryzyko zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zapalenia płuc w tym ogólnokrajowym badaniu bazy danych roszczeń ubezpieczeniowych. Gdy systemy ochrony zdrowia dążą do zmniejszenia swojego uzależnienia od inhalatorów ciśnieniowych na rzecz formulacji suchego proszku w celu zmniejszenia emisji gazów cieplarnianych, badania takie jak to mogą zapewnić pacjentom, klinicystom i płatnikom pewność co do bezpieczeństwa i skuteczności inhalatorów suchego proszku o niższej emisji.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie ponad 200 000 pacjentów z POChP w USA wykazało brak istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między inhalatorami ciśnieniowymi (MDI) a inhalatorami suchego proszku (DPI) zawierającymi flutikazon-salmeterol. Ryzyko zaostrzeń choroby oraz hospitalizacji z powodu zapalenia płuc było porównywalne w obu grupach. Inhalatory ciśnieniowe, ze względu na zawartość propelentów HFA-134a, mają znacznie większy negatywny wpływ na środowisko niż inhalatory suchego proszku. Wyniki badania sugerują, że preferowanie inhalatorów suchego proszku może być uzasadnione zarówno ze względów środowiskowych, jak i ekonomicznych, przy zachowaniu podobnej skuteczności terapeutycznej. Jest to szczególnie istotne w kontekście globalnych działań zmierzających do redukcji emisji gazów cieplarnianych w opiece zdrowotnej.