Bioekwiwalencja inhalatora: Wixela Inhub vs Advair Diskus

Jakie metody badania stosowano do oceny bioekwiwalencji inhalatora?

Badanie porównujące bioekwiwalencję inhalatora suchego proszku Wixela Inhub z referencyjnym Advair Diskus przeprowadzono wykorzystując dwie metody analityczne: klasyczną analizę niekompartmentową (NCA) oraz alternatywne podejście z użyciem populacyjnej analizy farmakokinetycznej (PopPK). Oceniano parametry farmakokinetyczne flutikazonu propionianu (FP) i salmeterolu (SALM) po jednorazowej inhalacji.

W trzech odrębnych badaniach typu crossover z udziałem homogennych grup zdrowych ochotników (łącznie około 66 osób w każdym badaniu) porównywano inhalację trzech dawek każdego produktu. W badaniu 1 uczestniczyło 29 kobiet i 37 mężczyzn (średni wiek 33,8 lat), w badaniu 2 – 36 kobiet i 30 mężczyzn (średni wiek 37,7 lat), a w badaniu 3 – 42 kobiety i 24 mężczyzn (średni wiek 35,7 lat). Średni BMI wynosił około 26 we wszystkich badaniach. Nominalne dawki FP wynosiły 3 × 100 μg (badanie 1), 3 × 250 μg (badanie 2) i 3 × 500 μg (badanie 3), zawsze w kombinacji z SALM 3 × 50 μg. Okres wymywania między podaniami wynosił 7 dni. Rozkład wielkości cząstek aerodynamicznych (APSD) był równoważny dla obu preparatów we wszystkich badanych stężeniach.

Jak zapewniono etyczność i precyzję procedur badawczych?

Protokoły badań i świadome zgody pacjentów zostały poddane przeglądowi etycznemu i zatwierdzone zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej. Procesy komisji etycznej były centralnie administrowane przez IntegReview IRB, organizację akredytowaną przez Stowarzyszenie ds. Akredytacji Programów Ochrony Badań nad Człowiekiem, powiązaną z Advarra.

Wszystkich uczestników przeszkolono w technice inhalacji, zalecając “głębokie i mocne” wdechy w celu optymalizacji dostarczania leku. Próbki krwi pobierano przed podaniem oraz w licznych punktach czasowych: 2, 5, 10, 15, 20, 30 i 45 minut oraz 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 i 48 godzin po podaniu, co pozwoliło na dokładne określenie profilu farmakokinetycznego obu substancji. Dolna granica oznaczalności (LLOQ) wynosiła 1 ng/L. Wchłanianie żołądkowo-jelitowe nie było blokowane. Pierwotna kalkulacja wielkości próby opierała się na zmienności wewnątrzosobniczej maksymalnego stężenia salmeterolu w osoczu (Cmax).

Jakie modele farmakokinetyczne zastosowano i jakie wyniki uzyskano?

Do analizy farmakokinetycznej zastosowano empiryczny model strukturalny zakładający jednofazowe wchłanianie i trójkompartmentową dystrybucję systemową dla obu substancji. Model uwzględniał zmienność międzyosobniczą oraz międzybadaniową, a także potencjalne różnice między produktami w zakresie względnego stopnia biodostępności (F4_rel) i szybkości wchłaniania. Analiza uwzględniała wartości poniżej granicy oznaczalności (LLOQ). Zastosowano nieparametryczne i parametryczne metody farmakokinetyczne do opisu regionalnej depozycji płucnej, szczególnie wpływu zmiennego rozkładu wielkości cząstek na potencjał miejscowego działania w płucach.

Zbiór danych do analizy obejmował 7184 obserwacji dla FP i 7186 obserwacji dla SALM. Wszystkie podania traktowano jako pojedyncze, bez efektu przeniesienia na farmakokinetykę którejkolwiek substancji. Czterech uczestników miało niskie, ale mierzalne stężenia przed podaniem FP 3 × 500 μg – jeden w pierwszym i trzech w drugim okresie; wartości te zostały pominięte i ustawione na zero w analizie.

Wyniki analizy populacyjnej wykazały, że model dobrze odwzorowuje dane farmakokinetyczne zarówno FP, jak i SALM. Parametry farmakokinetyczne wskazywały na podobny klirens pozorny (CL/F) dla FP między badaniami (498-618 L/h) i dla SALM (221 L/h). Oszacowany okres półtrwania w fazie eliminacji (T½) wynosił około 14 godzin dla FP i 12 godzin dla SALM, co wskazuje, że wchłanianie nie było czynnikiem ograniczającym eliminację. Wchłanianie SALM było znacznie szybsze niż FP, co odzwierciedlają wyższe wartości stałej szybkości wchłaniania.

Czy modelowanie ujawnia różnice w absorpcji leków?

Wstępne analizy wskazywały, że wchłanianie systemowe inhalowanego FP może być lepiej wyjaśnione przez model dwufazowy niż jednofazowy, jednak estymowane stałe szybkości wchłaniania różniły się minimalnie w pełnym modelu. Ponadto względny zakres biodostępności nie był szacowany, a jednoczesne dopasowanie między badaniami ujawniło nierozróżnialne nieliniowe elementy farmakokinetyczne FP przed i po wchłonięciu. W związku z tym dalsze analizy ograniczono do jednofazowego wchłaniania i przeprowadzono je między badaniami tylko dla SALM (tylko jedna dawka 3 × 50 μg we wszystkich badaniach).

Analiza indywidualnych estymacji post-hoc parametrów względnej biodostępności (F4_rel) i stosunku maksymalnych stężeń w osoczu (Cmax_ratio) wykazała, że wartości te mieściły się w zakresie 0,935-1,048 dla F4_rel i 0,854-0,980 dla Cmax_ratio w przypadku FP oraz 0,998-1,075 dla F4_rel i 0,887-0,966 dla Cmax_ratio w przypadku SALM. Wszystkie 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 0,80-1,25, co potwierdza bioekwiwalencję obu produktów.

Czy wyniki populacyjnej analizy potwierdzają klasyczne metody?

Wyniki uzyskane metodą PopPK były zgodne z wcześniejszą analizą NCA tych samych danych. Średnie wartości Cmax oparte na NCA dla FP wahały się od 119-291 ng/L dla produktu referencyjnego i 110-262 ng/L dla produktu testowego, a T½ wynosiły 10,0-10,6 h i 10,2-12,2 h odpowiednio dla produktu referencyjnego i testowego. Wartości post-hoc oparte na modelu dla Cmax FP (112,0-278,3 ng/L dla produktu referencyjnego i 97,45-253,5 ng/L dla produktu testowego) potwierdziły analizę NCA, choć wartości T½ (13,69-14,53 h dla produktu referencyjnego i 13,75-14,64 h dla produktu testowego) były nieznacznie dłuższe.

Dla SALM, średnie wartości Cmax i T½ oparte na NCA wynosiły 353-418 ng/L i 11,56-12,21 h dla produktu referencyjnego oraz 320-385 ng/L i 11,21-11,87 h dla produktu testowego. Wartości post-hoc oparte na modelu dla Cmax (327,8-386,0 ng/L dla produktu referencyjnego i 289,4-363,0 ng/L dla produktu testowego) i T½ (12,00-12,63 h dla produktu referencyjnego i 12,02-12,60 h dla produktu testowego) potwierdziły analizę NCA.

Jakie wyzwania i zalety niesie za sobą analiza populacyjna?

Interesującym spostrzeżeniem było to, że szybkość wchłaniania FP wydawała się być odwrotnie proporcjonalna do dawki, co może wyjaśniać mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost Cmax obserwowany przy wyższych dawkach FP. Sugeruje to, że przy wyższych dawkach czas rozpuszczania proszku może być dłuższy, prowadząc do szerszego i nieproporcjonalnego do dawki piku stężenia w osoczu.

Ogólną zaletą podejścia PopPK w porównaniu do konwencjonalnej analizy NCA jest to, że umożliwia ono ciągły opis wzrostu i spadku stężenia w osoczu w czasie przy użyciu ograniczonej liczby parametrów, jednocześnie uwzględniając niepewności na poziomie grupy, losowe efekty na parametry PK i błąd resztkowy. Parametryczny opis ułatwia interpolację. Jednak aby najlepiej wykorzystać potencjał analizy populacyjnej do ekstrapolacji na alternatywne sytuacje kliniczne, nawet w zakresie podstawowych warunków, na których opierała się obecna analiza modelowa, wymagany byłby bardziej heterogeniczny demograficznie zestaw danych, charakteryzujący się zrównoważoną, ale większą zmiennością między uczestnikami, aby umożliwić odpowiednią ocenę wpływu czynników towarzyszących (np. pochodzenie etniczne, płeć, wiek lub masa ciała) na zmienne wynikowe.

Ograniczenia badania obejmowały brak uwzględnienia potencjalnego wpływu zmienności demograficznej, co stanowi główne ograniczenie możliwości uogólnienia wyników. Autorzy przyznają również, że natychmiastowa depozycja płucna jest uproszczeniem mechanistycznym, choć koniecznym ze względu na ograniczone informacje o samej procedurze podawania. Dopasowanie do danych opiera się na ogólnym modelu empirycznym, którego głównym celem jest jak najdokładniejsze opisanie krzywych stężenia FP i SALM w osoczu w czasie, niezależnie od szczegółowej fizjologicznie mechanistycznej istotności poszczególnych parametrów.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z badań bioekwiwalencji?

Badanie potwierdza użyteczność podejścia PopPK jako komplementarnej metody do NCA w ocenie bioekwiwalencji inhalowanych preparatów suchego proszku. Dalsze badania z bardziej heterogeniczną populacją i uwzględnieniem alternatywnych dróg podania mogłyby poprawić mechanistyczną interpretację regionalnej depozycji płucnej leków inhalacyjnych. Wyniki jednoznacznie wskazują, że oba produkty są bioekwiwalentne pod względem farmakokinetycznym, co sugeruje, że Wixela Inhub może być stosowany zamiennie z Advair Diskus w leczeniu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

Podsumowanie

Badanie porównawcze inhalatora suchego proszku Wixela Inhub z referencyjnym Advair Diskus przeprowadzono w trzech odrębnych badaniach typu crossover z udziałem łącznie około 198 zdrowych ochotników. Do oceny bioekwiwalencji zastosowano dwie metody analityczne: klasyczną analizę niekompartmentową oraz populacyjną analizę farmakokinetyczną. Oceniano parametry farmakokinetyczne flutikazonu propionianu i salmeterolu po jednorazowej inhalacji w trzech dawkach każdego produktu, z siedmiodniowym okresem wymywania między podaniami. Wszystkie procedury badawcze zostały zatwierdzone przez komisję etyczną zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej, a uczestników przeszkolono w prawidłowej technice inhalacji. Próbki krwi pobierano w licznych punktach czasowych od momentu podania do 48 godzin po inhalacji, co pozwoliło na dokładne określenie profilu farmakokinetycznego obu substancji.

Do analizy farmakokinetycznej zastosowano empiryczny model strukturalny zakładający jednofazowe wchłanianie i trójkompartmentową dystrybucję systemową dla obu substancji, uwzględniając zmienność międzyosobniczą i międzybadaniową. Zbiór danych obejmował ponad 7000 obserwacji dla każdej substancji. Wyniki analizy populacyjnej wykazały podobny klirens pozorny dla flutikazonu propionianu między badaniami oraz oszacowany okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 14 godzin dla flutikazonu propionianu i 12 godzin dla salmeterolu. Wchłanianie salmeterolu było znacznie szybsze niż flutikazonu propionianu. Analiza indywidualnych estymacji parametrów względnej biodostępności i stosunku maksymalnych stężeń w osoczu wykazała, że wszystkie 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 0,80-1,25, co potwierdza bioekwiwalencję obu produktów.

Wyniki uzyskane metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej były zgodne z wcześniejszą analizą niekompartmentową tych samych danych, potwierdzając wartości maksymalnych stężeń w osoczu i okresów półtrwania dla obu substancji. Interesującym spostrzeżeniem było to, że szybkość wchłaniania flutikazonu propionianu wydawała się być odwrotnie proporcjonalna do dawki, co może wyjaśniać mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost maksymalnego stężenia obserwowany przy wyższych dawkach. Ogólną zaletą podejścia populacyjnej analizy farmakokinetycznej w porównaniu do konwencjonalnej analizy niekompartmentowej jest to, że umożliwia ono ciągły opis wzrostu i spadku stężenia w osoczu w czasie przy użyciu ograniczonej liczby parametrów, jednocześnie uwzględniając niepewności na poziomie grupy i błąd resztkowy.

Ograniczenia badania obejmowały brak uwzględnienia potencjalnego wpływu zmienności demograficznej, co stanowi główne ograniczenie możliwości uogólnienia wyników. Badanie potwierdza jednak użyteczność podejścia populacyjnej analizy farmakokinetycznej jako komplementarnej metody do analizy niekompartmentowej w ocenie bioekwiwalencji inhalowanych preparatów suchego proszku. Wyniki jednoznacznie wskazują, że oba produkty są bioekwiwalentne pod względem farmakokinetycznym, co sugeruje, że Wixela Inhub może być stosowany zamiennie z Advair Diskus w leczeniu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Dalsze badania z bardziej heterogeniczną populacją mogłyby poprawić mechanistyczną interpretację regionalnej depozycji płucnej leków inhalacyjnych.