Badanie MERIT: przełom w leczeniu niekontrolowanej astmy

Dlaczego badanie MERIT zmienia podejście do astmy?

Badanie MERIT dostarcza istotnych dowodów na skuteczność proaktywnego regularnego dawkowania flutykazonu propionianu/salmeterolu (FP/SAL PRD) u pacjentów z niekontrolowaną astmą, którzy wcześniej stosowali leczenie doraźne (PRN). W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym w Malezji analizowano wyniki 120 dorosłych pacjentów z niekontrolowaną astmą (wynik ACT <20), którzy zostali przestawieni z terapii PRN na regularną terapię FP/SAL.

Słabo kontrolowana astma stanowi znaczące obciążenie dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej. W Malezji astma występuje u 8,9-13% dzieci i młodzieży oraz 6,3% dorosłych, przy czym obserwuje się wysoki odsetek przypadków słabo kontrolowanej choroby. Według Narodowego Badania Zdrowia i Zachorowalności z 2023 roku, ponad 1,4 miliona dorosłych Malezyjczyków cierpi na astmę, a 3 na 10 pacjentów pozostaje niezdiagnozowanych. Badanie wykazało, że 22% pacjentów zgłosiło 1-3 ataki, a 8% doświadczyło ponad 3 ataków astmy w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Słaba kontrola astmy wiąże się z istotnym obciążeniem chorobowym w zakresie obniżonej jakości życia oraz znacznym wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej z częstymi wizytami na oddziałach ratunkowych i hospitalizacjami.

Warto podkreślić, że pacjenci z łagodną astmą, choć często pomijani w praktyce klinicznej, również narażeni są na wysokie ryzyko ostrych zaostrzeń. Według dużego wieloośrodkowego, obserwacyjnego, przekrojowego badania przeprowadzonego w 15 ośrodkach podstawowej i specjalistycznej opieki zdrowotnej w Malezji, około połowa pacjentów z łagodną astmą leczonych w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej zgodnie z zaleceniami GINA (Global Initiative for Asthma) dla stopni 1 i 2 nadal miała niekontrolowaną/częściowo kontrolowaną chorobę, a około 46% doświadczyło co najmniej jednego ciężkiego zaostrzenia w ciągu ostatniego roku.

Jak wytyczne GINA kształtują leczenie astmy?

Zalecenia GINA proponują podejście dwutorowe w leczeniu astmy: Tor 1 to schemat o zmiennej dawce wykorzystujący kortykosteroidy wziewne (ICS)/formoterol stosowane doraźnie (pro re nata [PRN]) dla pacjentów z łagodną astmą (stopnie 1-2), a następnie terapię podtrzymującą i łagodzącą (MART) dla stopni 3 i wyższych. Tor 2 zaleca ICS i krótko działający beta-agonista (SABA) przyjmowane razem PRN w stopniu 1 oraz regularne stałe dawki ICS lub ICS/długo działający beta-agonista (LABA) z SABA PRN w stopniach 2 i wyższych. Choć GINA zaleca Tor 1 jako preferowany, wiele krajowych wytycznych dotyczących astmy nadal opowiada się za regularnym dawkowaniem podtrzymującym dla optymalnego leczenia pacjentów z astmą.

Strategia PRN zależy od dokładnego postrzegania objawów przez pacjenta i wyzwalania przyjmowania leków w celu kontroli astmy i zmniejszenia zaostrzeń. Większość pacjentów z astmą ma jednak tendencję do niedoszacowywania swoich objawów i przeszacowywania poziomu kontroli. Proaktywne regularne dawkowanie (PRD) z drugiej strony zmniejsza zależność od samooceny objawów i może skutecznie wyeliminować potencjalne ryzyko związane z nadmiernym lub niedostatecznym przyjmowaniem leków.

Jakie efekty przynosi zmiana schematu leczenia?

W badaniu MERIT 63,3% pacjentów było wcześniej leczonych budesonidem/formoterolem (BUD/FOR PRN), a 36,0% stosowało ICS PRN z SABA PRN. Warto zauważyć, że pomimo stosowania BUD/FOR PRN, około 42% pacjentów na tym schemacie miało również przepisany dodatkowy SABA, co wskazuje na słabe zrozumienie strategii PRN z anty-zapalnymi lekami łagodzącymi Toru 1.

Po przestawieniu na FP/SAL PRD, 91,7% pacjentów osiągnęło kryteria odpowiedzi w zakresie poprawy kontroli astmy (wynik ACT ≥20 lub poprawa wyniku o ≥3 punkty). Średni wynik ACT znacząco wzrósł z 14,4 na początku badania do 21,7 podczas wizyty kontrolnej (średnia zmiana: 7,3; p<0,0001). Na koniec badania 85,8% pacjentów z niekontrolowaną astmą na początku badania osiągnęło dobrze kontrolowaną astmę z wynikiem ACT ≥20. Odsetek pacjentów, których choroba nie była dobrze kontrolowana (całkowity wynik 16-19) zmniejszył się z 43,3% na początku badania do 7,5% podczas wizyty kontrolnej, a odsetek pacjentów, których choroba była bardzo słabo kontrolowana (całkowity wynik ≤15) znacznie się zmniejszył (56,7% vs 6,7%).

Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie zgłaszanego przez pacjentów stosowania leków ratunkowych (p<0,0001). Częstość występowania umiarkowanych zaostrzeń zmniejszyła się z 50,8% na początku badania do 29,2% podczas wizyty kontrolnej, co odzwierciedla statystycznie istotne zmniejszenie o 42,6% liczby pacjentów doświadczających umiarkowanych zaostrzeń po przejściu na FP/SAL PRD (p=0,0007). Żaden pacjent nie zgłosił nawrotu ciężkiego zaostrzenia podczas wizyty kontrolnej (p=0,0135).

W podgrupie pacjentów stosujących wcześniej BUD/FOR PRN, częstość występowania umiarkowanych zaostrzeń zmniejszyła się z 53,9% na początku badania do 27,6% podczas wizyty kontrolnej, co odzwierciedla statystycznie istotne zmniejszenie o 48,8% liczby pacjentów doświadczających umiarkowanych zaostrzeń po zmianie leczenia (p=0,0009). Podobnie w podgrupie ICS z SABA PRN, częstość występowania umiarkowanych zaostrzeń zmniejszyła się z 45,5% na początku badania do 31,8% podczas wizyty kontrolnej, co odzwierciedla 30,0% zmniejszenie liczby pacjentów doświadczających umiarkowanych zaostrzeń po zmianie leczenia (p=0,2177).

Ponadto, po przestawieniu na FP/SAL PRD, zaobserwowano statystycznie istotną redukcję o ponad 80% w proporcji pacjentów wymagających kortykosteroidów systemowych, wizyt na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji (p=0,0006). W dokumentacji pacjentów nie odnotowano żadnych niepożądanych reakcji na leki po przestawieniu na FP/SAL PRD.

Jakie znaczenie mają wyniki badań w praktyce klinicznej?

Badanie MERIT ma kilka istotnych implikacji klinicznych. Po pierwsze, podkreśla znaczenie rutynowej oceny kontroli astmy za pomocą zwalidowanych narzędzi i dostosowywania leczenia w celu osiągnięcia kontroli astmy. ACT jest zwalidowanym, krótkim, łatwym w użyciu narzędziem do oceny kontroli astmy, które pomaga lekarzom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących planu leczenia. Po drugie, wielu pacjentów z rozpoznaniem łagodnej astmy polegających na leczeniu PRN może potencjalnie niedoszacowywać swoich objawów astmy i powinno być przeklasyfikowanych jako mających umiarkowaną, a nie łagodną astmę.

Badania SYGMA (Symbicort Given as Needed in Mild Asthma) wykazały, że pacjenci otrzymujący BUD/FOR PRN mieli znacznie niższy poziom kontroli, funkcji płuc i jakości życia niż ci otrzymujący regularne stałe dawki ICS, mimo wykazywania podobnej prewencji zaostrzeń. Badania Asthma Insights and Reality in Asia–Pacific (AIRIAP 1 i 2) ujawniły, że ciężkość objawów różni się w różnych regionach, leczenie pacjentów z astmą jest suboptymalne, a międzynarodowe zalecenia nie są przestrzegane. W regionie Azji i Pacyfiku pacjenci z astmą często przeszacowywali poziom kontroli objawów, prawdopodobnie z powodu trudności w dokładnej ocenie ciężkości swojego stanu.

Jakie korzyści i wyzwania niesie za sobą proaktywne leczenie astmy?

Wyniki tego badania podkreślają znaczenie proaktywnego regularnego dawkowania ICS/LABA jako praktycznego podejścia do intensyfikacji leczenia, które może złagodzić ryzyko związane z przeszacowaniem lub niedoszacowaniem ciężkości objawów przez pacjentów. Według Singha i wsp. z 2022 roku, regularne dawkowanie FP/SAL wykazuje korzystny stosunek korzyści do ryzyka (w zakresie wysokiej skuteczności dla dróg oddechowych i niskiej aktywności systemowej) w porównaniu z BUD/FOR PRN w łagodnej astmie lub BUD/FOR MART u pacjentów z umiarkowaną i umiarkowaną do ciężkiej astmy. Flutykazon ma wysokie powinowactwo wiązania do receptorów glikokortykosteroidowych w płucach w porównaniu z budezonidem. Flutykazon ma również wysokie wiązanie z białkami osocza i szybki klirens, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych systemowych. Przekłada się to na wyższą skuteczność i lepsze wyniki kliniczne.

Badanie wykazało również, że u pacjentów stosujących PRN odnotowano znaczne użycie kortykosteroidów systemowych oraz wizyty na oddziałach ratunkowych i/lub hospitalizacje. Leczenie astmy wiąże się z wysokim wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej. Oszacowano, że koszt leczenia ostrego zaostrzenia na oddziale ratunkowym i hospitalizacji w malezyjskich podmiejskich szpitalach publicznych wynosił odpowiednio 13,50 USD (43,46 RM) i 552,13 USD (1777,86 RM). Regularne dawkowanie FP/SAL znacząco zmniejsza odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy systemowe oraz wizyty na oddziałach ratunkowych i/lub hospitalizacje, co może stanowić ekonomicznie efektywne podejście do leczenia astmy.

Pomimo pewnych ograniczeń, takich jak retrospektywny charakter badania, relatywnie krótki okres obserwacji (3-6 miesięcy) oraz brak grupy kontrolnej, wyniki badania MERIT dostarczają cennych dowodów klinicznych i mogą pomóc pracownikom służby zdrowia w podejmowaniu świadomych decyzji terapeutycznych dla pacjentów, którzy nie reagują dobrze na schematy PRN. Mogą one ukierunkować ich na rozważenie przejścia na podejście PRD. Dalsze badania kliniczne na większych populacjach są konieczne w celu walidacji tych wyników i zapewnienia wiarygodności i możliwości uogólnienia wyników.

Podsumowanie

Badanie MERIT przeprowadzone w Malezji na 120 pacjentach z niekontrolowaną astmą wykazało znaczącą skuteczność proaktywnego regularnego dawkowania flutykazonu propionianu/salmeterolu (FP/SAL PRD). Po zmianie terapii z doraźnej na regularną:
\- 91,7% pacjentów osiągnęło poprawę kontroli astmy
\- Średni wynik ACT wzrósł z 14,4 do 21,7
\- Częstość umiarkowanych zaostrzeń zmniejszyła się o 42,6%
\- Zaobserwowano 80% redukcję w liczbie pacjentów wymagających hospitalizacji

Badanie podkreśla znaczenie regularnej oceny kontroli astmy i wskazuje, że wielu pacjentów z łagodną astmą może wymagać reklasyfikacji do grupy z astmą umiarkowaną. Wyniki sugerują, że proaktywne regularne dawkowanie może być bardziej skuteczne niż terapia doraźna, szczególnie u pacjentów mających trudności z oceną własnych objawów.

Bibliografia

Ismail Ahmad Izuanuddin, Hyder Ali Irfhan Ali, Wong Chee Kuan, Ban Andrea Yu-Lin, MZ Zahrah Fatimah, Lem Li Khen, Abu Bakar Zamzurina, Alaga Arvindran, Omar Azza, Samsudin Azlina, Lai Siew Li and Gandhi Alap. A Retrospective Study Evaluating Asthma Control in Patients on Fluticasone Propionate/Salmeterol Proactive Regular Dosing with a History of Uncontrolled Asthma. Pulmonary Therapy 2024, 11(1), 25-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s41030-024-00278-8.